Por décadas a agência Homens de Preto protegeu a Terra da escória do universo, mas agora precisa lidar com a maior das ameaças: um traidor, justo quando a agência torna-se internacional. 

É neste contexto que Em (Tessa Thompson) tenta se tornar agente, já que teve uma experiência extraterrestre quando jovem e não teve sua memória apagada. Quem irá auxiliá-lo nesta jornada é o atrapalhado agente H (Chris Hemsworth).